贵州医药２００８年１１月第３２卷第１１期 高血压患者ＨＳ－ＣＲＰ、ＴＮＦ－ａ、ＩＣＡＭ－１水平的干预研究［Ｊ］． 贵州医药，２００５，２９（２）：１３１． ・１０３９・ ［１９］念国仁，王碧桑，林立旺，等．不同照射强度的紫外线杀菌效 果观察口］．福建预防医学杂志，１９９４，３（２）；３６—３８． ［１６］姜梅杰。魏绪廷．紫外线照射充氧自血回输疗法治疗高脂血 症结果分析［Ｊ］．齐鲁医学检验，２ｏｂ３，１４（２）：６１． ［２Ｏ］李金星，王冬梅，常健，等．紫外线照射充氧自血回输疗法对 白塞综合征病人免疫指标及黏附分子影响［Ｊ］．口腔医学杂 ［１７］魏玫都，杨晓燕．紫外线照射充氧白血回输疗法治疗糖尿病 高血脂口］．山西医药杂志，２０００，２９（２）：１６０． ［１８］王小芹，柏则蓉．紫外线照射充氧自血回输疗法治疗高血压 志，２００２，２２：４３—４４． ［２１］王文生，郑有仁，王庆善，等．紫外线照射冷血停搏液对离体 兔 １１，的保护口］．中华胸心血管外科杂志，１９９９，１５（２）：１２２． 病的疗效观察口］．临床输血与检验，２００３，５（１）：５３． 局部免疫治疗的研究进展 贵州省贵阳医学院附属医院皮肤科（５５０００４） 吕 明 卢 彬 陆洪光▲ 中图分类号：Ｒ３９２．１１ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１０００—７４４Ｘ（２００８）１１—１０３９—０４ 近几年，由于在分子水平上对皮肤病的发病机制有了 较深的了解，对某些皮肤病的治疗也有了重要进展，特别是 在局部免疫应答调节剂（ｔｏｐｉｃａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ， 抗原。固有免疫系统通过应用一系列被称为模式识别受体 （ｐａｔｔｅｒｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，砌）Ｒ）来识别病原体、损伤的 组织、恶性肿瘤，然后使宿主产生快速的免疫反应。 １．１咪喹莫特的作用机理局部免疫激动剂主要是ＴＬＲｓ。 ＴＬＲ家族因其胞外段与一种果蝇蛋白Ｔｏｌｌ同源而得名，仅 识别表达在病原微生物上的高度保守的结构基因序列。 ＴＬＲｓ主要表达在具有免疫功能的组织细胞中，如单核巨噬 细胞、树突状细胞、Ｂ细胞、Ｔ细胞，皮肤的表皮、粘膜上皮中 ＩＲＭｓ）上的进展更大。皮肤的免疫系统在固有免疫和适应 性免疫反应中起到了重要的作用，所以调节这些免疫反应就 可以影响很多的皮肤病的进展。ＩＩ Ｍｓ可以作用于免疫病理 反应过程或信号传导通路，从而对很多的皮肤疾病有治疗作 用。局部免疫制剂种类较多，包括微生物产物，天然的或人 工合成的制剂，以及免疫系统衍生的蛋白质等［１］。从功能上 可将这类免疫制剂分为免疫激动剂和免疫抑制剂。免疫激 动剂包括Ｔｂｌｌ样受体（１、０ｌｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲ）激动剂（如 也都发现了ＴＬＲｓ的存在。人类的ＴＬＲ家族现已确认的有 １Ｏ个成员，根据它们的氨基酸序列及基因组结构，分为５个 亚家族：ＴＬＲ２亚家族包括ＴＬＲ１，２，６，１０ ＴＬＲ９亚家族包括 ＴＬＲ７，８，９；另外３个家族分别是ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＵ ５。 咪喹莫特和瑞喹莫特及干扰素等），它可以通过调节Ｔｈｌ／ Ｔｈ２之间的比例来影响原发和继发的免疫反应。免疫抑制 ＴＬＲｓ在基因结构上包括胞外区富含亮氨酸的重复序列，富 含半胱氨酸的功能区及细胞内与Ｔｏｌｌ及ＩＬ－１Ｒ同源的ＴＬＲ 结构域。ＴＬＲｓ在结构上包括胞外富含亮氨酸的重复序列 （ＬＩ ），富含半胱氨酸的功能区及细胞内的与Ｔｏｌｌ同源的 剂主要是抑制炎性或免疫反应，包括局部用皮质类固醇激 素；抗肿瘤坏死因子制剂（英夫利昔单抗和依那西普）；抗 ＣＤ４ Ｔ细胞制剂（钙蛋白抑制剂）等。局部治疗比系统性治 疗具有很多优点，比如应用方便简单，局部治疗的副作用较 低，安全性高。本文将讨论近年来几种新的局部免疫调节制 剂，其中的一些药物已经被美国食品药品监督管理局（ＵＳ ｆｏｏｄ ａｎｄ ｄｒｕｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｈ）Ａ）批准可以临床使用。这 些药将在皮肤科领域具有广阔应用前景。 １局部免疫激动剂治疗 ＴＬＲ结构域。ＴＬＲｓ的胞浆区末端是其信号传导有关的功 能域，通过与信号转接蛋自如ＭｙＤ９８的相互作用将特异性 的刺激信号传导到细胞核，调节基因的表达。ＴＬＲｓ家族的 信号机制与白介素１受体（ＩＬ－１Ｒ）家族的信号及至具有较高 的相似性，其特征之一是依赖于胞浆区的接头蛋白分子和激 酶进行信号传导。根据接头蛋白的不同，可以分为ＭｙＤ８８ 依赖性和ＭｙＤ８８非依赖性。ＭｙＤ８８是ＴＬＲ家族成员所共 免疫系统可以分为固有免疫和适应性免疫。固有免疫 主要通过巨噬细胞识别病原体，然后激活相应的一些路径， 比如自然杀伤细胞（ＮＫｓ）。适应性免疫反应主要依靠识别 由主要组织相容性抗原复合体Ｉ、Ⅱ（ＭＣＨ Ｉ，ＭＣＨⅡ）和 抗原递呈细胞（ＡＰＣｓ）（如朗格汉斯细胞，ＬＣｓ）呈递的异物性 有的接头分子，经由ＭｙＤ８８进行信号传导是ＴＬＲ家族成员 的共同特征之一，当这种蛋白被激活时，它就可以恢复蛋白 激酶和转录因子活性，激活核因子．ｃＢ（ １＿ Ｂ），然后ＮＦ－￣Ｂ 激活关键的细胞因子如ＩＦＮ－ｅ、ＴＮＦ－ａ、Ⅱ，１、ＩＬ－６和ＩＬ－１２的 产生，参与多种病原体成分诱导的免疫应答＿８］。这一过程通 过上调Ｔｈ－１型免疫反应和下调ｎ ２型免疫反应对Ｔｈ－１、 注：＊国家自然科学基金资助项目（３０５７１６８５） ▲通信作者 Ｔ｝卜２型免疫反应有干预作用。ＴＬＲ信号能募集活化ＮＫ细 ・１０４０・ Ｇｕ￣ｈｏｕ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００８，Ｖｏ１．３２，Ｎｏ．１ １ 胞、树突状细胞，促进树突状细胞向Ｔ细胞递呈抗原，启动Ｔ 细胞应答。活化的Ｔ细胞产生的细胞因子又进一步活化单 核吞噬细胞，因此借助ＴＬＲ的桥梁作用，固有免疫和适应性 参与细胞凋亡的受体。肿瘤细胞可以通过降低ＦａｓＲ的表达 而逃避肿瘤细胞凋亡信号，从而使肿瘤细胞寿命延长，并且 这些肿瘤细胞可以高度表达ＦａｓＬ，ＦａｓＬ可以诱导抗肿瘤Ｔ 淋巴细胞凋亡。Ｆａｓ和他的配体（ＦａｓＬ）接合可以激发级联 免疫就被紧密的联系起来［３］。ＴＬＲ激动剂代表药物是咪喹 莫特（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）。咪喹莫特属于非核苷类异环胺类药，有 抗病毒及抗肿瘤作用，通过诱导机体产生ａ干扰素等细胞因 子而发挥作用。咪喹奠特是一种ＴＬＲ兴奋剂，主要作用于 ＴＬＲ７。已经有研究表明，咪喹莫特可以促进ＬＣｓ成熟为抗 原递呈细胞，并且可以提高他们向临近淋巴结转移的活性， 反应，最终引起细胞死亡；ＦａｓＲ－ＦａｓＬ的相互作用在癌症发 展中起重要作用 ，有假说认为ＦａｓＲ和ＦａｓＬ的相互作用可 以导致细胞凋亡。咪喹莫特可以诱导由ＦａｓＲ调节的肿瘤细 胞的凋亡，所以咪喹莫特不仅有免疫调节功能，而且还有抗 肿瘤活性，而且发现咪喹莫特在体外培养的人角质形成细胞 且可以将抗原呈递给Ｔ淋巴细胞，引起真正的Ｔ细胞调节 的免疫反应。现在已经证明咪喹莫特可以通过增强ＮＫＣ的 活性来刺激免疫反应，并且可以激活单核细胞来源或巨噬细 胞来源的树突状细胞产生细胞活素和氧化亚氮，从而诱导Ｂ 淋巴细胞增值、分化。当咪喹莫特作用于ＴＩ Ｒ－７时可以刺 激ＮＦ－￣ｂ产生级联反应，这种级联反应又反过来刺激抗炎性 细胞活素（即ＩＦＮ—ｄ、ＴＮＥ－￣、ＩＬ－６）的分泌ｌ４］。由树突状细胞 和单核细胞引起的ＩＦＮ－ａ的激活，可以促进ＣＤ４＋Ｔｈ＿１细 胞激活，诱导ＩＮＦ－７、ＩＬ－２等细胞因子的产生，并下调Ｔｈ２细 胞的反应。ＩＮＦ一７、ＩＬ－２还可以抑制Ｔｈ２细胞产生Ｉ ４和 ＩＬ－５。ＩＮＦｕ 和ＩＬ＿２进一步激活ＣＤ８＋细胞转变为细胞毒 性Ｔ细胞，使他们能够杀死感染的病毒和肿瘤细胞。 １．２咪喹莫特的应用 １．２．１ 咪喹莫特在病毒性疾病治疗中的应用 人乳头瘤病 毒（ＨＰＶ）是一种双链ＤＮＡ病毒，它可以感染表皮角质形成 细胞或粘膜的上皮细胞。现已发现了１００多种ＨＰＶ基因 型，在很多皮肤病中（包括癌前病变和恶性疾病）都发现有 ＨＰＶ病毒感染，ＨＰＶ可以感染角质形成细胞，但并不引起 ＬＣｓ递呈病毒性抗原，并且这类病毒经常是静止的，所以宿 主细胞不容易产生有效的免疫反应。 １９９７年，咪喹莫特被用来治疗原发性尖锐湿疣，产生了 良好的效果。 的咪喹莫特可以单独应用，也可以与其它 局部治疗，如传统的创伤性治疗技术联合治疗寻常疣、跖疣 等疾病。有报道咪喹莫特成功应用于治疗传染性软疣，５３ 的病人（包括威人和儿童）达到了完全缓解。另外，５ 的咪 喹莫特乳剂还可以治疗ＨⅣ感染病人。 有一项调查显示，在器官移植的患者中疣的发生率为 ２４ ～５３ ，这主要与病人的免疫抑制有关｜５］。最近的研究 表明，器官移植患者ＨＰＶ引起的疣与鳞癌（ＳＣＣ）的发生和 进展有关，器官移植病人ＳＣＣ发生率较高，可以达到正常人 的１５０倍。现在有的学者推测ＨＰＶ感染导致的病毒疣恶变 部分是由于紫外线诱导的免疫抑制，器官移植患者在５年之 内有４Ｏ 的可以发展成癌前病变或皮肤癌。如果对这些病 人使用咪喹莫特进行ＨＰＶ靶向性的免疫治疗，可以降低由 ＨＰＶ导致的恶变，可以明显的防止Ａｋｓ转变成ＳＣＣ，由此降低 了｝Ⅱ）Ｖ引起的皮肤恶性肿瘤发生率，提高了病人的存活率［ 。 １．２．２ 咪喹莫特在增生及肿瘤性疾病中的治疗作用 Ｆａｓ 受体（ＦａｓＲ，ＣＩ￣９５）是ＴＮＦ受体家族中的一员，它们是一种 和ＳＣＣ细胞系中可以诱导肿瘤细胞特异性凋亡。 光化性角化病（Ａｋｓ）是源于上皮角化细胞的鳞状增生性 疾病，紫外线辐射是该病的主要原因。在美国Ａｋｓ大约占皮 肤病的１４ ，而且在这些皮损中每年都有０．２５ ～ｌ 转化 为ＳＣＣ，６０ 的ＳＣＣｓ来源于Ａｋｓ。基底细胞癌是全世界白 种人中最常见的恶性疾病。在ＳＣＣ进展中紫外线辐射起着 非常重要的作用，紫外线辐射可以导致ＤＮＡ损伤，抑制 ＡＰＣ抗原呈递功能和抑制细胞活素的产生。局部应用咪喹 莫特不仅可以增强局部免疫反应，而且还有抗肿瘤活性。很 多研究表明局部应用咪喹莫特具有治疗浅表型和小瘤型基 底细胞癌的功效，并且对多种基底细胞癌、干皮病色素沉着、 基底细胞痣综合征有治疗作用。Ｎａｙｌｏｒ研究小组研究发现 Ａｋｓ、ＳＣＣ、ＢＣＣ的患者每天用５ 的咪喹莫特乳剂治疗，３个 月后９３ 的病人达到了完全缓解。所以咪喹莫特一般是基 底细胞癌非手术治疗的选择＿７］。 １．２．３咪喹莫特及其未来的应用 咪喹莫特通过刺激固有 性和适应性免疫反应而提高机体免疫，并且它具有抗病毒、 抗增殖、抗血管生成的特性。咪喹莫特作为单药制剂的治疗 以及与其它局部治疗及系统治疗联合应用，均有良好的应用 前景。很多研究表明局部应用咪喹莫特机体有较好的耐受 性。最常见的副作用包括红斑、瘙痒，灼热和疼痛。由于系 统性吸收性比较低，所以没有系统性副作用。咪喹莫特唯一 的禁忌证是超敏反应，但其发生率较低。随着对咪喹莫特作 用机理的深入研究，想必对该类制剂会有更多的了解。瑞喹 莫德（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ３是第２代非核苷异环胺类药，可以诱导单 核细胞和巨噬细胞发挥功能，现在正研究它对一些皮肤病比 如单纯疱疹、生殖器疱疹的治疗作用。将来还可能发现其他 的ＩＲＭｓ类药物来治疗更特殊的皮肤疾病。但是临床医生 应该注意在广泛应用ＩＲｍｓ类药物治疗各种疾病如皮肤癌 前病变、病毒疾病的同时，很有必要研究其ｌ 床适用范围及 副作用 。 ２免疫抑制性治疗 几十年来，局部应用糖皮质激素已经成为治疗多种皮肤 病的主要药物，包括ＡＤ、银屑病和脱发。但是其副作用也较 多，包括皮肤萎缩、毛细血管扩张和口周皮炎等，因此其应用 受到。而目前研究的局部免疫抑制剂试图增强抗炎疗 效，避免糖皮质激素的副作用，因此有良好的应用前景。钙 贵州医药２００８年１１月第３２卷第１１期 调磷酸酶抑制剂就是一种新近出现的免疫抑制剂。钙调磷 酸酶是一种丝氨酸／苏氨酸酶。活化的钙调磷酸酶可进一步 活化转录因子Ｔ细胞核因子［ＮＦＡＴ３。ＮＦＡＴ是一个参与 ＩＬ－２、ＩＬ＿４、ＴＮＦ或其他细胞因子的基因表达的转录因 阻止ＮＦ－ＡＴ中钙调磷酸酶的脱磷酸作用。在治疗变应性皮 炎中吡美莫司与倍他米枷１７＿戊酸盐作用相当。因为吡美莫 司不是糖皮质激素，不会导致萎缩性变化及其它由于局部应 用糖皮质激素而产生的常见的副作用。 １ 的吡美莫司乳剂可以短期或间断性长期用来治疗病 程超过２年的中到重度ＡＤ成人患者，试验也表明１岁儿童 患者的耐受性也很好［１ 。虽然这种制剂的作用位点和他克 莫司相似，但是毗美莫司更易于使机体耐受，这将影响病人 的治疗依从性。和他克莫司一样，吡美莫司可以用来治疗其 子。活化的钙调磷酸酶可以使ＮＦＡＴ脱去磷酸根，暴露其 细胞核定居信号，使其进入细胞核。在细胞核内ＮＦＡＴ与 ＩＬ－２、ＩＬ－４等细胞因子的调节区结合，刺激ＩＬ－２、ＩＬ．４的基因 转录，增加ＩＬ－２、 ４的分泌。 ２．１大环内酯类钙调磷酸酶抑制剂大环内酯类免疫调节 剂是从各种链霉菌素分离得到的一组局部免疫抑制性药物， 这些药物可以抑制活性Ｔ细胞对蛋白抗原产生反应。它们 和巨霉素、亲免素结合相互作用，阻断钙调磷酸酶，从而抑制 了ＩＬ－２、ＩＬ－４等细胞因子的分泌。目前用来治疗皮肤病的局 部钙调磷酸酶抑制剂包括他克莫司和吡美莫司。 ２．１．１他克莫司 口服他克莫司应用于器官移植患者，避 免器官排斥反应有很多年了，但近来观察到２例器官移植后 应用他克莫司出现急性造血功能停滞的病例。２００１年他克 莫司局部应用治疗ＡＤ得到了ＦＤＡ的批准，在全世界范围 内他克莫司对２Ｏ 的ＡＤ患者有效［ｇ］。他克莫司可以和ＦＫ 结合蛋白或巨霉素一１２结合形成复合物，这种复合物可以 阻断ＮＦ－ＡＴ钙调磷酸酶的激活以及ＮＦ－ＡＴ依赖性基因的 转录，包括ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５和其它细胞中的ＩＬ－８Ｅ ］。在诱导 动物发生变应性皮炎的临床前研究中，他克莫司可以降低 ＩＬ－ｌａ、ＩＬ－ｌ￣、粒一巨细胞集落刺激因子（ＧＭ＿ＣｓＦ）、ＴＮＦ－ａ、 巨噬细胞炎性蛋白２及ＩＮＦ－７ＲＮＡ的水平。此外对人外周 血单核细胞的体外研究表明，他克莫司可以抑制Ｔｈ－１细胞 活素、Ｔｈ－２细胞活素、ＩＬ－３、ＧＭ－ＣＳＦ。他克莫司抑制细胞因 子产生的作用约相当于中效皮质类固醇激素的效力。 目前在美国市场上他克莫司主要以其含量为０．０３ 和 ０．１ 的药膏的形式出现。对于中度至重度ＡＤ成人及儿童 患者，他克莫司可以短期应用或间断性长期应用。很多研究 表明在治疗ＡＤ成人和儿童患者中，他克莫司的作用优于吡 美莫司。虽然看起来它比其他局部应用的钙调磷酸酶抑制 剂有更好的作用，但是其应用部位的副作用也更常见。这些 副作用包括瘙痒和红斑，通常出现于治疗的最初几天，但是 这些副作用通常是短期的，不过偶尔可以导致治疗的中 断［１１］。 他克莫司多年之前就作为外用治疗其他皮肤病，如脂溢 性皮炎、接触性皮炎、酒渣鼻、大疱性类天疱疮、Ｈａｉｌｅｙ－Ｈａｉ— ｌｅｙ病、外阴苔藓样硬化和口腔扁平苔癣。此外，他克莫司药 膏和其它制剂如局部应用皮质类固醇激素联合应用，通常比 单独应用一种制剂有更好的效果［１ 。 ２．１．２吡美莫司 吡美莫司在２００２年得到了ＦＤＡ的批 准，吡美莫司是大环内酯类家族中的一个钙调磷酸酶抑制 剂，是一种子囊霉素的衍生物。它的结构与他克莫司相似， 可以和巨霉素一１２结合，但是结合力比他克莫司低３倍［ｎ］。 它可以阻止肥大细胞中炎性细胞因子水平的降低，并且可以 它多种炎性皮肤病＿】 。因为这种制剂是局部免疫抑制剂， 因此在治疗感染性疾病如软疣、单纯疱疹病毒和水痘时一定 要小心＿１６］。 ２．２其它局部应用的免疫抑制剂其他应用于局部免疫治 疗的还有环孢菌素。环孢菌素是第一个抗Ｔ细胞免疫抑制 剂，２Ｏ世纪８Ｏ年代早期最早被应用于器官移植病人。环孢 菌素是一种脂溶性多肽，也是一种钙调磷酸酶抑制剂，但是 结构和功能上均与大环内酯类免疫调节剂不同。它不是和 巨霉素、亲免素等结合，而是和环孢亲合素结合。环孢菌素 一环孢亲合素复合物可以和钙调磷酸酶结合并抑制其活性。 所以环孢菌素一环孢亲合素复合物可以抑制Ｔ细胞的激活 和增值，抑制Ｔ细胞介导的免疫反应。但环孢菌素经皮吸收 较差，因此较少作为局部治疗制剂。 另外抗肿瘤坏死因子制剂英夫利昔单抗也可以用于局 部免疫治疗皮肤疾病，但是英夫利昔单抗有严重肝脏毒性， 包括急性肝衰、黄疸、肝炎和胆汁郁积；其中某些病人可发展 成自身免疫性肝炎。英夫利昔单抗还可导致白细胞减少、中 性粒细胞减少和全血细胞减少（有些病人因此死亡），有的病 人还可出现心包积液、皮肤及全身性血管炎，所以了它 的使用。 目前正处于研究中的真菌酚盐是一种半合成酯类制剂， 吸收后可以迅速水解为霉酚酸。它具有免疫抑制、抗细菌、 抗病毒、抗真菌活性，可以非竞争性抑制真核细胞的肌苷脱 氢酶（ＩＭＰ—ＤＨ）转化为肌苷一５—磷酸盐，以及黄嘌呤－５－磷酸盐 转化为鸟苷－５－磷酸盐，而肌苷一５一磷酸盐和鸟苷一５一磷酸盐是 ＲＮＡ、ＤＮＡ合成的前体物质［１ 。ＩＭＰ－ＤＨ是嘌呤生物合成 路径的主要的酶。因此通过靶向抑制正在合成瞟呤的细胞 如Ｔ淋巴细胞和Ｂ淋巴细胞，霉酚酸酯，可以抑制抗体的产 生、抗原的递呈、细胞活素Ｔ细胞的激活、成纤维细胞的增殖 和白细胞的迁移［１ 。口服制剂在很多皮肤病的治疗中是有 效的，包括大疱性皮肤病、银屑病、ＡＤ、湿疹、坏疽性脓皮病。 其危险性包括恶变、中性粒细胞减少和感染。有报道认为局 部应用真菌酚盐对银屑病的治疗有效，目前正处于研究 中 ３结语 局部免疫应答调节剂在皮肤病的治疗中发挥了初步作 用 ］，新的局部抗炎药物，如ＴＬＲ激动剂以及钙调磷酸酶 ・１０４２・ Ｇｕｉｚｈｏｕ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａ１，２００８，Ｖｏ１．３２，Ｎｏ．１ １ 抑制剂已经使用于临床，除用于治疗某些炎性皮肤病外并且 ｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｏｐｉｃａ１ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｋｉｎ 还应用皮肤癌前病变和恶性肿瘤的治疗之中。相信临床医 ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００１，４５（５）：７３６—７４３． 师对这类药物的进一步临床使用，会不断总结这类药物适应 ［１１］Ｔｒｕｏｎｇ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｏｐｉｃａｌ ｓｔｅｒｏｉｄｓ ａｎｄ ｔｏｐｉｃａｌ ｉｍ～ 症和不良反应。同时分子生物学家与临床的结合为发现新 ｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａ— ｔｏ１，２００４，５０（３）：８８． 型的分子靶向药物提供了广阔前景。 ［１２］Ｐａｌｌｅｒ Ａ，Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ Ｌ，Ｋｅｕｎｇ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ａ １２ｗｅｅｋ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔａｅｒｏｌｉｍｕｓ ｏｉｎｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｉｎ 参考文献 ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００ｌ，４４（Ｓｕｐｐｌ ［１］Ｈｅｎｇｇｅ Ｕ，Ｂｅｎｎｉｎｇｈｏｆｆ Ｂ，Ｒｕｚｉｅｋａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｔｏｐｉｃａｌ ｉｍｍｕｎｏ— １）：４７—５７． ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｔｏｗａｒｄｓ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ， ［１３］Ｕｍａｒ Ｓ，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｊｅｅ Ｐ，Ｂｒｄｏｅｌｌ Ｒ．Ｔｒａｅｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈａｉｌｅｙ－ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ，２００１，ｌ（３）：１８９—１９８． Ｈａｉｌｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｔａｅｒｏｌｉｍｕｓ ｏｉｎｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉ— ［２］Ｓｍｉｔｈ Ｋ，Ｇｅｒｍａｉｎ Ｍ，Ｓｋｅｌｔｏｎ Ｈ．Ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｏｎａｔｅ ｆｏａｍ［Ｊ］．Ｊ Ｄｒｕｇｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００４，３（２）：２００—２０３． ｓｉｔｕ（Ｂｏｗｅｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）ｉｎ ｒｅｎａ１ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ［１４］Ｂｏｈｍ Ｍ，Ｆｒｉｅｌｉｎｇ Ｕ，Ｌｕｇｅｒ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｔｒａｅｔｍｅｎｔ ｏｆ ５ ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ａｎｄ ５ ５－ｌｆｕｏｒｏｕｒａｅｉｌ ｔｈｅｒａｐｙ ＥＪ］．Ｄｅｒｍａｔｏｌ ａｎｏｇｅｎｉｔａｌ ｌｉｃｈｅｎ ｓｃｌｅｒｏｓｕｓ ｗｉｔｈ ｔｏｐｉｃａｌ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ［Ｊ］．Ａｒｃｈ Ｓｕｒｇ，２００１，２７（６）：５６１—５６４． Ｄｅｒｍａｔｏ１，２００３，１３９（７）：９２２—９２４． ［３］Ｔａｋｅｄａ Ｋ，Ａｋｉｒａ Ｓ．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ［１５］Ｂｉｌｌｉｃｈ Ａ，Ａｄｖｈｓｕｅｒ Ｈ，Ａｓｚｄｏｉ Ａ，ａｔ ａｔ．Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｂｓｏｒｐ— ［Ｊ］．Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ａＳｉ，２００４，３４（２）：７３—８２． ｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ｅｃｚｅｍａ：ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ ｐｅｒｍｅａｔｅｓ ［４］ Ｓａｕｄｅｒ Ｄ．Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ：ｍｏｄｅｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊｄｅｒｍａｔｏｌ， ｌｅｓｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｋｉｎ ｔｈａｎ ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ ａｎｄ ｔａｅｒｏｌｉｍｕｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ ２００３，１４９：５－８． Ｐｈａｒｍａｅｏｌ，２００４，２６９（１）：２９—３５． ［５］Ｈｅｎｇｇｅ Ｕ，Ｆｓｓｅｒ Ｓ，Ｓｃｈｕｌｔｅｗｏｌｔｅｒ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｌｆ－ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ［１６］Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ Ｌ，Ｌｕｃｋｙ Ａ，Ｂｏｇｕｎｉｅｉｗｃｚ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｌ－ ｔｏｐｉｃａｌ ５ ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｎｌｒｎｏｎ ｗａｒｔｓ ａｎｄ ｆｉｃａｅｙ ｏｆ ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ（ＡＳＭ ９８１）ｃｒｅａｍ １ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｏｌｌｕｓｃｕｍ ｅｏｎｔａｇｉｏｓｕｍ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００２，１４３（５）：１０２６— ｏｆ ｍｉｌｄ ａｎｄ ｍｏｄｅｒａｔｅ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ａｄｏｌｅｓ— １０３１． ｃｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ ｍＡ Ａｃａｄ ｅＤｒｍａｔｏｌ，２００２，４６（４）：４９５—５０４． ［６］Ｌｅｆｆｅｌｌ ｎ Ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｓｋｉｎ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ ［１７］Ｃｒｕｔｃｈｆｉｅｌｄ ＩＩＩ ＣＥ．Ｐｉｍｅｅｒｏｌｉｍｕｓ：ａ ｎｅｗ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｓｅｂｏｒ— Ｄｅｒｒｎａｔｏｌ，２０００，４２：１８－２２． ｒｈｅｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｃｕｆｆｓ，２００２，７０（４）：２０７—２０８． ［７］Ｋｒａｍｍｅｒ ＰＨ．ＣＩＮ５’ｓ ｄｅａｄｌｙ ｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ［１８］Ｗｅｔｚｅｌ Ｓ，ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ八Ｅｃｚｅｍａ ｍｏｌｌｕｓｃａｔｕｍ ｉｎ ｔａｅｒｏｌｉｍｕｓ ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０７：７８９—７９５． ｔｒｅａｔｄｅ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００４，１４（１）：７３— ［８］Ｇｕｐｔａ Ａ，Ｃｏｏｐｅｒ Ｅ，Ｆｅｌｄｍａｎ Ｓ，Ｆｌｅｉｓｅｈｅｒ Ｊ．Ａ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｏｆ— ７４． ｉｒｃｅ ｖｉｓｉｔｓ ｆｏｒ ａｃｔｉｎｉｃ ｋｅｒａｔｏｓｉｓ ａｓ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｂｙ ＮＡＭＣＳ。１９９Ｏ一 ［１９］Ｌｉｕ Ｖ，Ｍａｃｋｏｏｌ Ｂ Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｉｎ ｄｅｍｒａｔｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｊ Ｄｅｒ— １９９９．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｓｕｒｖｅｙ［Ｊ］．Ｃｕｔｉｓ， ｒｎａｔｏｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，２００３，１４（４）：２０３－２１１． ２００２，７０：８－１３． ［２Ｏ］Ｍｅｈｌｉｇｎ Ａ，Ｇｒａｂｂｅ Ｓ，Ｖｏｓｋｏｒｔ Ｍ，Ｓｃｈｗａｒｚ Ｔ，Ｌｕｇｅｒ ＴＡ， ［９］Ｂａｙｅｒｌ Ｃ，Ｆｅｌｌｅｒ Ｇ，Ｇｏｅｒｄｔ Ｓ．Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｉｎ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｍｏｌｌｕｓ— Ｂｅｉｓｓｅｒｔ Ｓ．Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ ｉｍｐａｉｒｓ ｔｈｅ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｈｍ ｃｏｎｔａｇｉｏｓｕｍ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｉｗｔｈ ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ５ ｃｒｅａｍ［Ｊ］．Ｂｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０００，１６５ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００３，１４９（Ｓｕｐｐ１６６）：２５． （５）：２３７４—２３８１． ｔ－１０］Ｂｏｍｈｏｖｄ Ｅ，Ｂｕｒｇｄｏｒｆ ＷＨ，Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ八Ｍａｃｒｏｌａｃｔａｍ ｉｍ— 糖皮质激素致接触性皮炎研究新进展 贵州省贵阳医学院附属医院皮肤科（５５０００４）卢 彬 刘 志 陆洪光▲ 中图分类号：Ｒ７５１ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１０００—７４４Ｘ（２００８）１１－１０４２－０３ 外用糖皮质激素治疗皮肤疾病已经半个世纪了。由于 各种不同类型的糖皮质激素导致的皮肤炎性反应。该病于 糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制作用，该药对许多皮肤病有 １９５９年由Ｂｕｒｃｋｈａｒｄｔ第１次描述，此后有陆续报道，为提高 良好的疗效，但是其副作用也比较常见，如皮肤萎缩、继发感 临床医师对该病的重视，本文对其综述如下。 染等。另外，滥用糖皮质激素导致的糖皮质激素依赖性皮炎 在临床上比较多见／１］。同时，糖皮质激素制剂作为变应原也 １临床流行病学 会引起皮肤过敏反应。糖皮质激素致接触性皮炎即为外用 糖皮质激素致接触性皮炎已成为一个重要的临床问题。 据报道英国糖皮质激素致接触性皮炎的患病率为４．９ ，西 注：▲通信作者 班牙的患病率为０．２ ，温哥华为２．３ 。Ｍａｙｏ诊所的一项 调查发现患病率达２．９ 。由此可见，糖皮质激素致接触性皮
